シャドー・モセス事件（前作）以後、闇武器市場（ブラックマーケット）は事件の首謀者リボルバー・オセロットが流出したメタルギアの技術情報でもちきりだった。その情勢下で生まれた反メタルギア組織「フィランソロピー」が結成される。メンバーとなったソリッド・スネークとハル・エメリッヒ（オタコン）は、新型メタルギアが海軍の手により極秘裏に輸送されるという情報をつかむ。スネークは、ニューヨークのハドソン川を航行中の偽装タンカーへ潜入する。だが、その潜入にあわせたように、タンカーは元ロシアの女兵士オルガ・ゴルルコビッチが率いる武装集団によって制圧されるのだった。海軍、武装集団、リボルバー・オセロット。水陸両用のメタルギア・レイをめぐる3つどもえの戦闘のすえ、タンカーは沈没する。

　タンカー沈没事件から2年後。流出した大量の油を処理するため、マンハッタン沖に海洋浄水施設「ビッグ・シェル」が建設された。そのプラントが「サンズ・オブ・リバティ（自由の息子たち）」と名乗る武装グループによって占拠される。サンズ・オブ・リバティのリーダーの名前は、死んだはずのソリッド・スネーク！ 彼は視察に訪れていたアメリカ合衆国大統領を人質にとり、元対テロ訓練部隊デッドセルとともにビッグ・シェルに大量の爆弾を設置、多額の現金を政府に要求した。もし仕掛けた爆弾が爆発すれば、科学災害を誘発し、湾岸は有史以来最悪の環境破壊に見舞われる――。
　政府は新生FOXHOUND部隊の出動を要請。バーチャルリアリティで訓練を積んだ隊員「雷電」が派遣される。彼は水面下よりビッグ・シェルに接近、単独潜入任務（スニーキングミッション）を開始した。
　潜入を進めるごとに雷電の作戦には不協和音が響き始める。イロコィ・プリスキンと名乗る、謎の兵士の出現。サイボーグ忍者の登場。そして絶対に弾があたらない不幸の女王フォーチュン、不死の男ヴァンプ、爆弾魔ファットマンといったデッドセルたちとの戦い。そして、死んだはずのソリッド・スネークがリボルバー・オセロットとともに姿を見せる。
　やがて雷電が、大統領のもとへたどり着いたときに、この不協和音の正体が見えてくる。ソリッド・スネークを名乗る犯人の正体はソリダス・スネーク。ソリダス・スネークはこの「ビッグ・シェル」を起点にテロを起こし、アメリカに新世界OUTER HEAVENを築こうとしていたのである。
　彼らの目的は、ある存在への抵抗だった。その存在とは「愛国者達」――アメリカの財界、政界、軍部を超越した存在であり、大統領も議会も全て彼らの操り人形に過ぎなかった。そして、この「ビッグ・シェル」占拠事件すらも「愛国者達」のシャドー・モセス事件のシミュレーションであった。新生FOX HOUND隊員の雷電はそのシミュレーションの対象者だったのである。
　操られる者、操られることに抗う者、操ろうとする者。ソリダス・スネークは新型巨大メタルギアの「アーセナルギア」を起動すると、愛国者達に叛旗をひるがえす。鉄壁の要塞がアメリカ合衆国議会旧議事堂フェデラルホールへ上陸する。雷電の前にソリッド・スネークが現れ、自らの行動を問う。